act-EGFR基因突变丰度可有效预测泰瑞沙/AZD9291的疗效

　　非小细胞肺癌是肺癌的一个很大的亚型，其中非小细胞肺腺癌的病人比例很高，肺腺癌中有接近50%的病人存在EGFR基因突变，90%是19del或L858R突变，也就是EGFR基因的激活突变，或说是靶向药物敏感突变。这部分病人可以使用靶向药物易瑞沙、特罗凯，当第一代靶向药物耐药且存在T790M耐药突变，则病人可使用第三代靶向药物泰瑞沙(AZD9291)。我们都看到过这样的情况，病人都检测到了T790M突变，为何有病人吃了泰瑞沙很长时间，有病人有效期就很短呢？答案可能在EGFR基因激活突变和T790M耐药突变的比例关系上。

　　34名非小细胞肺癌病人参加了这一研究，这些病人存在EGFR基因的激活突变，外显子19缺失（ex19del），或者21号外显子L858R突变，或L861Q突变，上述突变在本文简称为act-EGFR阳性。病人使用第一代或第二代靶向药物病情进展后，使用数字PCR技术检测T790M突变，以及act-EGFR突变。当第一代或第二代靶向药物耐药后，这些病人开始吃三代药物泰瑞沙。他们对泰瑞沙的治疗应答率是50%（完全缓解+部分缓解），疾病控制率为76.5%。中位无进展生存期是9.9个月，其中8个病人病情进展。使用靶向药物3个月之后，血液基因突变的丰度显著下降。将使用泰瑞沙疗效与基因突变丰度做个对比，会发现一个有趣的现象。如果血液检测基因突变丰度较低，则病人使用泰瑞沙的疗效会好一些。

　　原理上也好理解，那就是耐药基因突变相对敏感突变的相对比值。如果EGFR基因19外显子突变丰度是10%，而T790M突变丰度是2%，那么它们之间的比值就是2%/10%=0.2。这种相对数值变化才有意义。在使用泰瑞沙治疗前，以所有入组病人为研究对象，则T790M/act-EGFR的突变丰度数值为0.28；但是疾病控制组的病人这一数值为0.35，而病情进展组的这一数值为0.18。也就是吃泰瑞沙有效的病人，T790M突变丰度相对要高。用通俗易懂的话说，就是EGFR基因的激活突变丰度不要超过2.6%，T790M与EGFR激活突变的丰度比值大于0.22，则三代药物泰瑞沙的效果较好。

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