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PARP抑制剂奥拉帕利联合阿比特龙的治疗效果怎么样?

时间:2019-04-17 13:11 来源:康安途 作者:康安途海外医疗

  临床前研究表明,PARP抑制剂的耐药可能是由于癌基因驱动的HRR基因表达,导致DNA修复能力的恢复。比如去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中雄激素受体基因(AR)信号的激活会改变HRR基因和细胞周期基因的表达。因此,AR抑制剂和PARP抑制剂的联合在临床前和临床治疗中已进行了相关探索,比如恩杂鲁胺可以抑制CRPC细胞的BRCA1表达,产生了“chemicalBRCAness”的表型。一个近期发表的II期研究结果表明,阿比特龙/强的松联合奥拉帕利,相比不联合组,可以提高患者的影像学无进展生存期(13.8个月vs8.2个月)。值得注意的是,探索性分析显示哪些没有DDR基因变异的患者也能从中获益。一个以Veliparib为PARP抑制剂的类似设计的实验结果为阴性,这表明PARP抑制剂的选择也同样重要。

奥拉帕利

  PI3K/mTOR抑制和PARP抑制的联合在多种实体瘤的模型中均显示会促进HRD,抑制DNADSB修复蛋白SUV39H1以及抑制HRR基因表达。一个早期的临床试验表明,奥拉帕利联合PI3Kα抑制剂alpelisib在晚期卵巢器患者中获得了36%的ORR,这些患者中很大部分是铂化疗耐药的,并且这将大大扩展了获益人群,即没有胚系DDR基因突变的患者。

  另一个靶点是RAS,总所周知RAS突变肿瘤的靶向药物很难开发,然而可以通过其他方式来靶向RAS突变肿瘤。临床前研究显示,MEK抑制剂会抑制RAS突变细胞的HRR基因表达和DNA损伤检查点。一个selumetinib(MEK抑制剂)和奥拉帕利用于RAS突变肿瘤患者和PARP抑制剂耐药卵巢癌患者的1/2期临床试验正在开展。

  此外,VEGF抑制剂联合PARP抑制剂在复发性卵巢癌中也显示了较好的效果,2期临床试验结果显示,cedirinib联合奥拉帕利相对奥拉帕利单药在铂敏感、BRCA野生型患者中获得了PFS收益(16.5个月vs8.2个月)。

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(责任编辑:康安途海外医疗)

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