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来那替尼为什么能从众多乳腺癌靶向药物中脱颖而出?

时间:2019-04-10 14:54 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  在HER2阳性乳腺癌的临床治疗中针对HER2的靶向药物云集,目前国内比较常用的就有曲妥珠单抗(赫赛汀)、帕妥珠单抗,以及国外的二线标准用药T-DM1、拉帕替尼等。都在HER2乳腺癌的临床试验中获得不错的治疗效果。目前也形成了以曲妥珠单抗为基础的一线治疗,帕妥珠单抗联合曲妥、T-DM1单药、卡培他滨联合拉帕替尼的二线治疗方案。而HER2的靶向新药来那替尼依然能在其中立足,并用于曲妥珠治疗后的乳腺癌患者,这是为什么呢?因为来那替尼有独特的治疗机理和优势。

来那替尼

  优势一:作用靶点广泛而特异,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的治疗。Neratinib可靶向作用于HER1/HER2/HER4,是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物。既往研究发现使用曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1(EGFR)的旁路扩增,HER1与HER2在下游的信号通路中有交差作用,通过旁路激活引发肿瘤发展。而来那替尼广泛的靶点覆盖可以很好的避免此漏洞。在三个靶点中,来那替尼主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用,这与其他靶药类似。但关键不同的是,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1属于大分子单抗,在发挥作用时结合的是HER2蛋白的胞外受体结合区。而在经过上述药物长期治疗后,肿瘤细胞也会做出抵抗,发生HER2基因的继发突变,引发HER2蛋白胞内分子的变化,导致自发性磷酸化,激活下游通路。而来那替尼则很好地避免了这一点,可以很好地抑制所有的异常激活带来的肿瘤发展。

  优势二:HER2存在点突变时,可以使用来那替尼。HER2除了发生扩增外,其基因也可以发生原发的突变。HER2的点突变主要发生在两个区域:HER2蛋白胞外结构域(309-310位氨基酸)和酪氨酸激酶结构域(755-781位氨基酸)。目前已经发现的HER2点突变有:G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞系的实验证明,上述突变均对临床试验的药物来那替尼敏感,同时大部分突变对拉帕替尼敏感,但L755S和del755–759对拉帕替尼耐药,进一步的药物疗效还需要大规模的临床试验验证。据分析,HER2点突变在乳腺癌中的发生频率只有2% - 4%,虽然比较低,但是针对HER2点突变进行用药仍然可以获得较好的疗效。

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(责任编辑:康安途出国看病)

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