作为三代EGFR抑制剂,泰瑞沙(Tagrisso)在改进自身结构的同时取长补短,不仅巧妙的避开了因T790M突变而产生的空间位阻,又可以很好的与C797位点进行共价结合。通过对结构分析,我们还可以得到以下启示:1)在EGFR敏感突变的肿瘤中,泰瑞沙也可以发挥作用,而不限于T790M突变。在T790位点没有发生突变时,泰瑞沙就预留了其突变可能占有的空间,因此,即便在治疗过程中出现T790M,泰瑞沙的结合并不受影响。
2)C797S突变是二代和三代EGFR-TKI共同的耐药机制。因为三者都依据自身结构上的双键与EGFR的C797位点进行共价结合,一旦这个位置的氨基酸发生了改变,就会对药物的结合造成影响,导致抑瘤作用不能持续,表现出的结果就是携带C797S突变的肿瘤继续生长。3)泰瑞沙对于罕见突变可能也有疗效。
理论上讲,只要EGFR的突变类型不影响泰瑞沙(Tagrisso)的结合位点和空间位阻,药物就都能继续发挥占位效应,打断ATP结合通路,达到抑制肿瘤生长的作用。目前有研究显示泰瑞沙对包括exon20突变有疗效,但尚缺乏大量直接的证据。
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