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二甲双胍可抵消卡非佐米(Carfilzomib)诱导的心脏毒性

时间:2018-12-06 16:20 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  卡非佐米(Carfilzomib)是一种不可逆蛋白酶体抑制剂,已被批准用于复发性/难治性骨髓瘤,但具有一定心脏毒性。研究人员尝试建立卡非佐米诱导心功能障碍的最佳方案,用以研究潜在的分子信号通路,并在此基础上评价二甲双胍的心脏保护作用。研究人员将小鼠随机分至方案1或2(连续1或2天用药),方案3或4(用药6或14天),方案5A、B(间断用药,第0、1天或第7、8天),方案6A、B(联合二甲双胍)和方案7(硼替佐米)。用药剂量:卡非佐米 8mg/kg(ip)、二甲双胍 140mg/kg(po)。

卡非佐米

  除了方案5,其余所有方案的卡非佐米均可明显降低心脏和PBMCs内的蛋白酶体活性。超声心动图提示,在方案2和方案3中,卡非佐米可导致明显的缩短分数(FS)抑制;在方案1和方案4中,卡非佐米可导致临界性的功能异常;而在方案5中,无有害作用。

  分子分析显示,在方案2中,卡非佐米可通过增强PP2A活性抑制AMPKα/mTORC1通路,此外,在方案3中,卡非佐米还可额外抑制PI3K/Akt/eNOS信号通路。同时予以二甲双胍可抵消卡非佐米诱导的FS降低、恢复AMPKα磷酸化和自噬信号。总而言之,卡非佐米通过增强PP2A活性来降低左心室功能,抑制AMPKα及其下游自噬靶点,而二甲双胍或有望拮抗卡非佐米诱导的心脏毒性。

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(责任编辑:康安途出国看病)

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