关于内分泌治疗耐药的确切机制目前尚不清楚，但有研究发现，内分泌治疗耐药与多种生长因子信号传导途径相关，尤其是ER与PI3K/Akt/mTOR信号传导通路间的交互作用。依维莫司作为mTOR抑制剂的典型代表，临床前研究显示其联合来曲唑对ER阳性乳腺癌细胞有协同作用，可克服内分泌耐药。在临床研究方面，虽然TAMRAD是仅针对111例AI治疗失败的HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，但其结果非常令人鼓舞，显示他莫昔芬联合依维莫司组较单药他莫昔芬组的临床获益率（CBR）更高，中位TTP和总生存期也更长。
2012年美国临床肿瘤学会年会公布的Ⅲ期BOLERO-2数据再次证实了内分泌联合依维莫司治疗能为内分泌治疗失败HR阳性晚期乳腺癌患者带来临床获益。该项研究纳入724例经来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展、不可切除的局部晚期或转移性绝经后ER阳性乳腺癌患者，按2︰1的比例将其随机分为依维莫司＋依西美坦组与安慰剂＋依西美坦组，主要研究终点是无进展生存期（PFS）。中位随访18个月的结果显示，依维莫司＋依西美坦组较单药依西美坦组的PFS超过1倍余，疾病进展风险降低64%，客观缓解率（ORR，12.6%对1.7%）和CBR（51.3%对26.4%）也显着占优。
值得特别提出的是，依维莫司＋依西美坦对年龄≥65岁的老年患者同样有明显的PFS获益，且患者耐受性良好，这在老年乳腺癌患者发病人数逐年上升的现实情况下有重要意义。此外，针对亚洲人群的亚组分析显示，与依西美坦组相比，依维莫司＋依西美坦组的PFS改善也达1倍（8.48个月对4.14个月，HR=0.56，P＜0.05），ORR和CBR也占优，提示对于亚洲曾接受过AI治疗失败的ER阳性晚期乳腺癌患者，依维莫司＋依西美坦治疗有确切疗效。总生存数据目前还不成熟。
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