多个研究表明放化疗后，肿瘤会产生更多的突变以及肿瘤新抗原；经伊匹单抗治疗耐药后，TILs增多（CD8、CD4表达上升）的肿瘤更容易响应抗PD-1抑制剂/PD-L1治疗。该发现可以解释此前免疫治疗在多种实体瘤中的二线/三线治疗中的效果较好，即多线治疗后，可能会有部分“冷”肿瘤转化为了“热”肿瘤。然而，免疫治疗能否替代放化疗等的一线治疗呢？免疫治疗联合其他疗法成为肿瘤一线治疗研究的重要手段。
目前免疫治疗联合化疗和多个免疫抑制剂联合治疗（如纳武利尤单抗联合伊匹单抗）正在进行多个临床试验。如Keynote189试验已证实了帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂/顺铂，相比安慰剂+培美曲塞和卡铂/顺铂，在未治转移性非鳞非小细胞肺癌中，无论是PFS还是OS，均有极大的提升（12个月OS率69.2% vs 49.4%；中位PFS8.8个月 vs 4.9个月）。
同时Keynote189的结果还表明，PD-L1表达＜1%的分组，免疫联合化疗的OS和PFS也好于化疗，虽然PD-L1强阳性的患者获益最高。值得注意的是，另一个IMpower150试验中，基于PD-L1、CXCL9和IFNγ等免疫相关基因表达的分型，对阿特珠单抗治疗的预测效果最好，这显示免疫微环境的相关基因同样可以指导免疫联合治疗。
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