在一代TKI耐药时，如果在T790M突变外仍然存在其他的基因变异，那在后续的治疗过程中这些基因亚型的细胞会逐渐壮大，成为主力，而介导了奥希替尼的耐药。也就是说一些对奥希替尼耐药的患者并不是在奥希替尼的治疗后才发生的，而很可能一开始就与T790M共存。例如，在一例T790M阳性的患者中，MET扩增只在6%的肿瘤细胞中出现，患者在后续接受奥希替尼的治疗中，这些亚克隆会逐渐成为主要的耐药群体，最终在94%的患者中可以检测到MET扩增。此消彼长放入道理。
其实这种多源耐药机制在之前的报道中也被报道过，Yu等人在155例EGFR突变后TKI耐药的患者中发现，4%的患者存在多源化的突变。而当时单位点的PCR检测很可能导致多源性耐药的患者难以被发现，随着二代NGS检测的发展，这类多源耐药的患者被检测出的概率会增多。同时，另一类前瞻性的研究就非常急需，即是否通过NGS等方式确定患者同时具有多源耐药机制后就能直接主导决定患者早期采用奥希替尼联合其他靶药的治疗方式，疗效与单用奥希替尼差多少，PFS以及OS是否能有所延长等等，都有待验证。一代耐药后多源耐药基因的发现对后续方案存在多大的影响力值得好好探索一番。
即对于奥希替尼耐药后T790M的丢失的患者我们下意识认为这类患者会不会对一代TKI会再次敏感。但是我们的数据并没有支持这一假设。大部分情况下，T790M的丢失都与另外其他的耐药原因的出现有关。比如像小细胞的转化、MET扩增都在T790M阴性奥希替尼耐药的患者中发现。然而，我们也发现了一些新的耐药原因，如继发KRAS的突变。这种耐药突变的复杂变化也提醒我们需要制定更好的策略来预防或延缓这种新发耐药的出现。
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