KRAS突变在肺癌里非常常见，其发现比EGFR早二十多年，但由于研发难度大，目前仍无明确可用药物。目前唯一明确的价值是具有KRAS突变的患者EGFR-TKI的预后要不好。但是，最近，临床前的一项研究提示，曾经我们认为原发耐药的阿法替尼竟然有希望治疗KRAS突变肺癌。
这样的转折发生在2016年，一项研究发现，KRAS的不可逆抑制剂与erlotinib或gefitinib联用，竟然显示了那么一点协同作用。进一步分析发现，携带KRAS基因突变的肺腺癌组织与正常组织相比，ERBB家族基因（EGFR,HER2,HER3,HER4）的表达显著升高而且升高的程度与癌症的分期呈正相关，分期级别越高，ERBB表达越多。
Emilio Casanova团队又试了第一代EGFR的靶向药物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。结果不管是在培养皿里还是在PDX小鼠模型上，起作用的都是阿法替尼，而厄洛替尼和吉非替尼没有任何效果。
也就是说KRAS对一代TKI药物耐药并不是因为下游KRAS信号通路激活，而是因为激活了其他ERBB家族成员。因此一代TKI仅仅抑制了EGFR信号，而并没有抑制其他ERBB家族成员，从而导致了治疗逃逸，对TKI产生了耐药。这种肿瘤逃逸机制揭示了泛-ERBB抑制剂的潜在治疗能力。
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