大家都知道，肿瘤细胞是一类非常狡猾的细胞，通过调低或者丢失MHC的表达来避免T细胞的识别，从而逃脱T细胞对它的杀伤作用。为了避开MHC的限制作用，以色列科学家Zelig Eshhar教授发展出第一代CAR-T疗法：找到一种合适的肿瘤相关抗原（TAA），然后通过基因工程的方法改造T细胞，使之表达TAA相对应的单链抗体（scFv），这样，当带有scFv的T细胞遇到肿瘤细胞时，就能够快速识别并杀伤肿瘤细胞。
但是，第一代CAR-T疗法并不成功，其中，最重要的问题就是由于T细胞缺乏双信号的刺激，因此T细胞没有杀伤功能，即使能够识别肿瘤细胞，但也无法消灭细胞。于是，Carl H. June教授就在T细胞上加入4-1BB或者CD28这样一个共刺激信号，在此基础上发展出第二代CAR-T疗法。在第二代CAR-T疗法出现不久后，科学家们发现：CD28作为共刺激分子时，T细胞杀伤作用强，但是维持的时间很短；4-1BB作为共刺激分子时，维持时间长，但是T细胞杀伤作用很弱，因此，科学家们就像能否将这两者结合，发挥各自的优势呢（如同产生单克隆抗体的杂交瘤细胞）？结果，第三代CAR-T疗法应运而生。
虽说现在已经发展出第四代，但是目前还没有获得公认，我就简单的介绍下它的设计理念：就是在第三代CAR-T细胞的基础上加入白介素12（IL-12）基因，这样CAR-T细胞就能够分泌IL-12来进一步增强T细胞应答；或者在CAR-T细胞上加入一个自杀基因，当T细胞活化过强或者肿瘤细胞已经消灭时，CAR-T细胞就可以自我毁灭。总体来说，CAR-T疗法目前疗效很好，而且在世界各地都已经很好的应用于临床。但是，人无完人，CAR-T疗法也一样，还有一些问题需要攻克。
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