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拉帕替尼(lapatinib)的治疗原理以及药物地位

时间:2018-06-25 14:57 来源:康安途 作者:康安途出国就医

  Her2属于四个紧密相关的酪氨酸激酶家族的一员,包括:表皮生长因子受体(EGFR),Her2,Her3和Her4。尽管Her2的配体目前并不知晓,这个蛋白却能够与该家族的其他蛋白形成异构二聚体,配体与该二聚体结合后可以引起下游信号的传导。拉帕替尼(lapatinib)是一个靶向Her2和EGFR的小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),目前拉帕尼替的适应症是联合卡培他滨治疗转移性Her2阳性、对曲妥珠单抗耐药的乳癌。

拉帕替尼

  从基础到临床的研究。拉帕替尼在胃癌中的研究始于NCI-N87这个Her2阳性的胃癌模型,在进一步的II期临床试验中,未经选择的胃食管肿瘤患者对拉帕替尼的反应率为9%,基于上述的结果,两个III期试验进入临床,第一个是名为TyTAN的试验,入组患者为Her2阳性的胃食管癌,该研究比较了进展期胃食管癌二线治疗中拉帕替尼联合紫杉醇 vs 紫杉醇单药的差别,可惜该研究为阴性结果。而本次JCO报道的一篇研究则是一个名为LOGiC的临床III期研究,入组同样为Her2阳性的患者,比较了进展期胃食管癌患者一线治疗中,在卡培他滨联合奥沙利铂治疗基础之上,加入拉帕替尼能否提高患者生存。除了拉帕替尼,二代的不可逆性EGFR/Her2酪氨酸酶抑制剂(TKI)或许比拉帕替尼更有吸引力。因为这些TKIs能够共价结合酪氨酸激酶位点,在基础研究中发现这些药物单药使用时比拉帕尼替更有效。拉帕替尼和曲妥珠单抗联合有协同作用,不过也有研究发现,另外一种不可逆性Her2、EGFR及Her4的酪氨酸激酶抑制剂——阿法替尼(afatinib)联合曲妥珠单抗在小鼠研究中也有协同作用。

  未来的治疗中,Her2靶向联合治疗Her2阳性胃食道癌是趋势。在乳癌治疗中,拉帕替尼头对头和曲妥珠单抗相比较,有较短的生存期和更多的毒副作用,故而Her2靶向治疗趋向于多重Her2靶向药物联合治疗,而曲妥珠单抗引其有效性和较少的毒副作用,将会作为Her2靶向治疗的主力军。在曲妥珠单抗的基础之上,如何加入更合理的整合加入anti-Her2药物、以达到药物协同作用将是研究方向。比如,刚结束的临床3期JACOB研究,则是比较了在曲妥珠单抗+化疗的基础之上,加入帕托珠单抗(注:帕妥珠单抗是与曲妥珠单抗靶点位置不同的另外一个Her2蛋白靶点,能够抑制Her2蛋白的二聚化),作为晚期Her2阳性胃癌的一线治疗,能够进一步提高患者的生存期;目前正在进行的临床2/3期的GATSBY研究,则比较了T-DM1(是曲妥珠单抗与细胞毒性药物DM1共轭药物)和化疗方案作为治疗晚期Her2阳性胃癌二线药物的差别。

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(责任编辑:康安途出国就医)

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