尽管伊马替尼一线治疗带来明显生存获益，但伊马替尼标准剂量治疗失败后的最佳选择始终存在争议。1.伊马替尼增加剂量，两项分别来自欧洲/澳大利亚与北美的III期临床研究（EORTC62005与S0033），评估伊马替尼标准剂量失败后增加剂量治疗不可切除/转移性胃肠间质瘤的疗效与安全性，最终两项研究获得了近似的结果，增加伊马替尼剂量至800mg/天可使得约1/3的患者再次获得肿瘤控制，中位PFS分别为81天（EORTC62005）与5个月（S0033）。
遗憾的是，两项研究中，均未能进一步分析伊马替尼增加剂量治疗获益人群的基因分型特征，亦未进行血药浓度检测以分析增加剂量获益的可能原因是否与长期治疗后血药浓度下降有关。2.舒尼替尼二线治疗，一项随机、双盲、多中心III期临床研究，评估多靶点药物舒尼替尼用于伊马替尼治疗失败或者无法耐受的不可切除/转移性GIST患者的安全性及有效性。结果显示舒尼替尼可进一步改善患者生存，并被批准用于伊马替尼治疗失败/不可耐受的复发/转移性GIST的二线治疗；
同时，基因分型的疗效预测作用在舒尼替尼二线治疗中也得到了证实，为个体化舒尼替尼二线治疗提供依据。3.最佳后续治疗的讨论，伊马替尼标准剂量失败后优先选择伊马替尼增加剂量还是直接换用舒尼替尼的争论进行了近10年，始终没有明确结论，美国国家癌症综合网与欧洲肿瘤内科学会的推荐意见也存在明显分歧，回答这个问题的最好办法就是开展两种治疗手段的随机对照临床研究，但由于存在种种顾虑与实际困难，无论诸如诺华或辉瑞的制药企业还是有意开展该项研究的众多研究者，均未能在这个未知领域做出开拓性的研究。
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