T790非小细胞肺癌突变请使用孟加拉AZD9291

然而，迄今为止，只有孟加拉AZD9291（一种对EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏化突变和T790M抗性突变具有选择性的口服，有效，不可逆的EGFR TKI，已被证明不仅具有高度活性，而且在大量患者中也是相当可耐受的。在这里，我们在临床环境中对这项试验进行了批判性分析，并提出了未来的方向。只有对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂敏化突变和T790M抗性突变具有选择性的口服，有效，不可逆的EGFR TKI，AZD9291不仅表现出高活性，而且在大量患者中也是相当可耐受的。在这里，我们在临床环境中对这项试验进行了批判性分析，并提出了未来的方向。

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孟加拉AZD9291

关键词：非小细胞肺癌（NSCLC），表皮生长因子受体（EGFR）突变，AZD9291，获得性阻力，T790M

在过去，一个精心设计的I期临床试验评估某些非靶向化合物在癌症人群中的安全性和有效性更可能是药物开发中的必要步骤，但是解决真正有意义的临床活动的潜力很小。事实上，参加这些早期剂量调查研究的患者总数往往很低，限制了试验的能力，仅针对药物是否必须在II / III期临床试验中进一步评估。孟加拉AZD9291

然而，在过去几年中，在评估癌症治疗中的新靶向药物时，药物开发发生了重大变化。在其中一些试验中，观察到客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）前所未有的改善方面显着的活动并不罕见。在某种程度上，这一成就是由于用于有针对性的代理人审判的新设计。所谓的伞设计结果特别有用于测试特定靶向剂对单一癌症类型的不同基因组改变的影响。孟加拉AZD9291

Jänne等发表的文章（1）报告AZD9291患者上次剂量研究（AURA）第一次的初步结果。这一阶段的I / II研究可能代表了一项杰出的临床试验之一，评估了目标药物，其中一项实际未满足的临床实践需要[在这种情况下，一种真正活跃的二线表皮生长因子受体（EGFR） - 酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）进入一线TKI后，终于在新药（AZD9291）中达到了潜在的答案，显示临床益处和毒性之间有很大的平衡。事实上，AZD9291在今年初被美国食品和药物管理局（FDA）授予了突破性的治疗指定，孤儿药物和快速状态。孟加拉AZD9291

AZD9291是口服，有效，不可逆的EGFR-TKI，其对EGFR-TKI敏化突变和T790M抗性是选择性的（2）。AURA试验测试AZD9291的剂量为20至240 mg，每日一次，253例晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKIs先前治疗后具有放射学记录的疾病进展。它包括剂量递增队列（31名患者）和剂量扩张队列（222名患者），并尝试解决安全性，药代动力学和功效。试验设计可以被认为是试图定义AZD9291对不同EGFR突变（包括单一癌症类型的T790M）的影响的伞式设计的变体。孟加拉AZD9291

在239例未被选择的患者中，123例（51％）患有经确诊的部分缓解（PR）（122例）或完全缓解（1例），78例（33％）发生病情稳定，34例（14％ ）显示进行性疾病，4（2％）无法评估。疾病控制率（DCR）包括完全缓解，PR或稳定型疾病高达84％。有意思的是，127位选择的患者可通过中央测试证实EGFRT790M肿瘤的反应，其中ORR为61％（127例患者中为78例），DCR为95％（127例患者中为121例）。相比之下，61例无法检测出EGFRT790M的患者可评估其反应，ORR为21％（61例患者中为13例），DCR为61％（61例患者中有37例）。

其他显着的发现是，在展示确诊反应的扩张队列中的105名患者中，85％的患者的反应持续时间为6个月或更长，平均PFS为8.2个月。当选择可检测的EGFRT790M患者亚组时，其中88％的患者的反应持续时间为6个月或更长，其中138例患者的中位PFS为9.6个月。相反，尽管在无法检测到的EGFRT790M患者中，69％的患者经历了6个月或更长时间的估计反应持续时间，但PFS中位数仅为2.8个月。

关于剂量，不同剂量与ORR的显着性差异无关。然而，虽然AZD9291治疗通常与轻度皮肤和胃肠道不良反应相关，但在160和240mg剂量水平下，与非突变EGFR的抑制相关的不良事件的发生率和严重程度增加，包括皮疹，干燥皮肤，瘙痒和腹泻。作者认为，这可能表明，在较高的剂量水平下，AZD9291可能在患者中更明显地抑制野生型EGFR。