通过在病毒RNA复制水平上起作用，莫洛匹韦/莫诺拉韦应该能够发挥其抗病毒SARS-CoV-2活性，尽管新兴的VoC中存在突变。这项研究证实了这一假设，莫洛匹韦/莫诺拉韦降低了感染亲本谱系B.1-G和VoCs B.1.1.7和B.1.351的仓鼠肺部的病毒RNA载量和感染性病毒滴度，其程度相似，约为2至2.5个对数。10与未经治疗的受感染仓鼠相比，肺部病理学有相当显着的改善。
莫洛匹韦（Molnupiravir）/莫诺拉韦对抗病毒SARS-CoV-2的表现
冠状病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）由非结构蛋白12（nsP12）编码，非结构蛋白12与辅助蛋白nsP7和nsP8一起形成病毒RNA复制所需的核心RdRp复合物。nsP12由3个主要结构域组成：N端尼多病毒RdRp相关核苷酸转移酶结构域、界面结构域和C末端RdRp结构域。
冠状病毒RdRp的活性位点由nsP12的C端结构域的高度保守残基形成。最近对存在瑞德西韦和法匹拉韦活性代谢物的SARs-CoV-2 RdRp的冷冻电子显微镜研究表明，这两种化合物都与nsP12的底物结合位点结合。在B.1.1.7和B1.351以及P.1变体中观察到病毒nsP12中的脯氨酸-323-亮氨酸取代。该氨基酸残基位于nsP12的界面结构域中，在复制复合物形成过程中与nsP8的相互作用中起重要作用。然而，这些变异均未在其RdRp活性位点携带突变/多态性。此外，鉴于该活性位点内的残基是高度保守的，核苷类似物如莫洛匹韦/莫诺拉韦，如果出现新的变体，它们可能会对新变体保持活性。
由于莫洛匹韦/莫诺拉韦的疗效不受VoCs B.1.1.7和B.1.351突变的影响，并考虑到莫洛匹韦/莫诺拉韦在COVID-19患者的2期临床试验中显示出有希望的初步结果，随着未来出现更多的VoC，该化合物可能成为泛谱系SARS-CoV-2抗病毒剂。最近，我们报道了莫洛匹韦/莫诺拉韦和法匹拉韦联合用药在SARS-CoV-2仓鼠感染模型中的有效抗病毒作用。通过将其用作联合治疗的一部分，可以大大减少单独使用这种药物时对莫洛匹韦/莫诺拉韦耐药性发展的担忧。因此，莫洛匹韦/莫诺拉韦和其他靶向病毒复制的抗病毒药物可能是抗击这一大流行的重要工具。
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