在第一代的基础上，科学家增加了一个共刺激受体结构域（包括CD28、 4-1BB、 DAP10等），在使用小鼠或人T细胞的几种模型中可以观察到具有双信号传导受体Car-T细胞的活性优于仅活化受体Car-T细胞的活性；2002年，基于CD28的第二代Car-T细胞出现；在2003年，科学家验证了CD19是优秀的CAR靶点，2004年，基于4-1BB的Car-T细胞被发展出来。第三代Car-T细胞则是增加了多个共刺激受体结构域，进一步增强了Car-T细胞的活性。
对于第四代Car-T细胞来说，与前三代不同的是，在第二代的基础上增加了IL-12，被称为通用细胞因子介导杀伤的重定向T细胞（T cell redirected for universal cytokine-mediated killing，简称TRUCKs）。TRUCKs增强T细胞活化能力，吸引并激活先天免疫细胞，进而消灭抗原阴性癌细胞。TRUCKs还可以用于病毒感染、代谢病与自身免疫病等领域。不仅如此，TRUCKs还被用于难以攻克的固体瘤领域。若TRUCKs被发展成功，Car-T细胞的应用范围将大大扩展。
然而，对目前来说，第三、四代Car-T细胞发展仍未完善，仍有诸多问题有待解决，第二代Car-T细胞对于血液恶性肿瘤具有很好的疗效，是Car-T领域的主流，并于2017年上市两款产品。目前，约有一半的Car-T细胞靶点均为CD19，CD19是一个优良的靶点，是一种特异性的B细胞质膜蛋白，参与PI3/AKT通路的调节，在B细胞的增殖与分化中起到很至关重要的作用。CD19在浆细胞中表达很少，却在B细胞的增殖过程中持续表达。而淋巴瘤与白血病正属于B细胞肿瘤。Celgene公司的JCAR017已进入临床试验II期用于治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），以目前数据来看，JCAR017具有较高的安全性，其客观缓解率（ORR）为76%，完全缓解（CR）为39%。
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