鉴于曲妥珠单抗在一线治疗中取得良好疗效，且又是当前胃癌中唯一有效的HER2抑制剂，为充分发挥其疗效，国内外学者进行曲妥珠单抗跨线应用的探索。复旦大学附属中山医院的前瞻性研究探索一线应用曲妥珠单抗治疗进展后，二线更换化疗方案并继续联合曲妥珠单抗的治疗模式。
与单纯二线化疗比较，继续联合曲妥珠单抗可使无进展生存期(PFS)延长(3.1个月vs 2.0个月，P=0.008)，提示曲妥珠单抗跨线应用似有潜在获益。然而，该结果并未在后续研究中得到印证。2018年ASCO会议报告Ⅱ期WJOG7112G(T-ACT)研究结果，入组91例铂类和氟尿嘧啶类联合曲妥珠单抗治疗进展的患者，二线随机接受紫杉醇联合曲妥珠单抗对比紫杉醇单药治疗，两组PFS及OS比较差异均无统计学意义(PFS:3.68个月vs 3.19个月，P=0.33；OS:10.2个月vs 9.95个月，P=0.20)。
后续探索性研究发现，约69%的患者在一线治疗进展后HER2扩增缺失，可能是导致曲妥珠单抗跨线治疗失败的主要原因。这一结果提示，鉴于胃癌的高度异质性以及HER2驱动作用随抗HER2治疗的动态演变，曲妥珠单抗的跨线治疗尚不能“以不变应万变”，进展后再次明确HER2状态是筛选跨线治疗潜在获益人群的前提，为后续研究提供方向。
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