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PARP抑制剂奥拉帕利可以治疗小细胞肺癌吗?

时间:2019-04-17 11:56 来源:康安途 作者:康安途海外医疗

  目前没有对各种PARP抑制剂的头对头研究,但是临床前和临床研究都显示PARP抑制剂可能需要通过分子标志物筛选潜在获益人群。除了BRCA1/2缺失的患者外,其他非BRCA的同源重组(HRR)基因如ATM、PALB2和RAD51基因也会导致HRR缺失,从而对PARP抑制剂敏感。此外,Krebs循环通路基因如IDH1或FH等的代谢产物也会导致HRR基因表达抑制。关键的染色质调节基因,如ARID1A和BAP1也会导致HRD的表型。这些PARP抑制剂的分子标志物对PARP抑制剂治疗均显示一定程度的敏感性。

小细胞肺癌

  除此之外,其他非HRD通路变异的肿瘤如尤因肉瘤、小细胞肺癌(SCLC)中PARP抑制剂的也也可能会因为其他变异而对PARP抑制剂敏感。在SCLC中,TP53和RB1的缺失可能会导致对DNA损伤有响应。SCLC的高发变异MYC扩增也会在细胞周期信号通路中发挥致癌作用。

  这些细胞周期信号的缺失导致极度依赖DDR功能以维持生存,而PARP抑制剂会下调DDR基因的表达,因此对于PARP抑制剂较为敏感。这些在临床前研究中都得到了证实,但是多个临床试验发现,这些肿瘤对于PARP抑制剂的敏感性远没有那么简单,有些细胞周期信号、PI3K/mTOR信号通路的突变或表达缺失,没有显示出对PARP抑制剂治疗的响应。而例外是SLFN11的表达。SLF11可与RPA相互作用,通过结合染色质来响应细胞的复制压力,来阻止复制过程中复制叉的向前复制,从而协调DDR的功能。

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(责任编辑:康安途海外医疗)

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