Ibrutinib的弱点一:off-target 导致的副作用Ibrutinib还可以抑制EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等其他重要信号通路的蛋白,如对ITK的抑制会限制ADCC。临床数据显示停药后有些患者易发生进行性疾病(progressivedisease, PD)。
Ibrutinib的弱点二:突变导致的耐药性在对ibrutinib存在耐药性的CLL病人 (840mg/天)的血液RNA分析发现BTK的突变体C481S,从BTK结构和ibrutinib的docking结果可以看出,481位的半胱氨酸在药物结合中起到重要作用,因此从C突变为S大大降低了其结合的稳定性IC50。除此以外,还在CLL病人体内发现BTK的下游基因PLCγ2的突变体,R665W,L845F和S707Y。但仍出现出血、感染、骨髓抑制、肾毒性、继发第二个肿瘤等危及生命的不良事件。
依鲁替尼(Ibrutinib)是由美国加州的 Pharmacyclics公司开发,IC50 为 0.5nM,。目前已上市适应症包括复发性/难治性套细胞淋巴癌(R/R-MCL)、复发性/难治性慢性淋巴白血病(R/R-CLL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia,WM)等。
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