为了进一步提高EGFR TKI耐药NSCLC患者的生存获益，许多临床试验探索了EGFR TKI与化疗的结合。体外EGFR TKI耐药NSCLC细胞模型显示，EGFR TKI联合化疗具有较好的疗效。然而，EGFR TKI联合化疗对EGFR TKI耐药非小细胞肺癌的临床试验疗效存在争议。
一项回顾性研究比较厄洛替尼联合化疗与单独化疗对TKI耐药NSCLC患者的疗效，发现联合组的ORR是化疗组的两倍多(41% vs 18%)，但两组间的中位PFS没有统计学差异。另一项Ⅲ期试验中，吉替尼联合化疗对比单独化疗治疗吉非替尼耐药患者并未延长中位PFS。在IMPRESS试验中，吉非替尼联合顺铂/培美曲塞组对比对照组的中位OS甚至更短(13.4月vs19.5月)，尤其是在T790M阳性患者组中。
相反，另一项Ⅲ期临床试验显示，对于T790M阴性吉非替尼耐药NSCLC患者，吉非替尼联合培美曲塞的中位PFS显著优于单独化疗（6.6月vs3.5月）。之所以结论完全相反，分析样本量、患者选择偏差、EGFR突变等干扰因素可能是造成这种差异的原因。因此，目前还需要更多的临床试验来验证EGFR-TKI联合化疗的疗效。
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