ALK阳性NSCLC在克唑替尼治疗失败后，可使用二代和三代ALK抑制用于挽救治疗，塞瑞替尼，阿来替尼，Brigatinib和Lorlatinib治疗克唑替尼耐药后的患者，其PFS分别为5.4-6.9个月、8.0-8.9个月、9.2-12.9个月和9.6个月，这些不同的治疗药物均为后线的治疗提供了重要的选择。
面对这么多的药物选择，临床医生该如何思考让疗效最大化？因为不同代数的治疗药物目前均面临同样的问题：耐药。因此是二代、三代治疗药物一线应用还是不同治疗代数的药物续贯应用？
根据耐药的机制可分为三类：原发性耐药克隆的存在、肿瘤细胞的适应性转变和药物代谢动力学的异常。而获得性ALK-TKI的耐药机制通常分为两大类：一类继续依赖于ALK细胞信号转导通路，主要包括ALK激酶结构域的改变，如L1152R/C1156Y/G1269A/G1202R/I1171T等突变类型；而另一类则为非依赖ALK细胞信号转导通路，即在分子水平建立了旁路替代途径或下游信号通路激活，从而继续维持细胞的异常生长及增殖，常见的机制包括IGF-1R/C-kit／RAS通路活化等。
由于不同TKI的耐药机制也存在差异，G1202R突变仅占克唑替尼耐药的10%左右，而对于二代ALK-TKI，这一突变占整个耐药机制的34%-60%，而三代药物的耐药机制更为复杂，甚至出现了多种不同耐药机制复合出现的现象；除治疗药物外，不同融合变异体对TKI耐药机制也有差异。二代ALK抑制剂对不同ALK激酶结构域的突变敏感性不同，Lorlatinib可克服G1202R突变。
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