来那替尼治疗HER2乳腺癌患者的治疗效果怎么样？

　　来那替尼（neratinib，Nerlynx）是美国Puma Biotechnology（原辉瑞公司研发）研发生产的一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体HER1，HER2和HER4信号通路转导，达到抗癌的目的。在ExteNET试验中，来那替尼用于早期HER2+乳腺癌患者术后曲妥珠单抗+化疗辅助治疗后的长期维持治疗。与安慰剂相比，来那替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显著差异（HR = 0.67; P = 0.0046)。基于ExteNET试验，2017年7月， FDA批准了neratinib用于早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗后的长期维持治疗。

　　然而来那替尼的价值似乎不只在于此。Neratinib可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物。既往研究发现使用曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1（EGFR）的旁路扩增，HER1与HER2在下游的信号通路中有交差作用，通过旁路激活引发肿瘤发展。而来那替尼广泛的靶点覆盖可以很好的避免此漏洞，这是逆转耐药的原因之一。

　　而在三个靶点中，来那替尼主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用，这与其他靶药类似。但关键不同的是，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1属于大分子单抗，在发挥作用时结合的是HER2蛋白的胞外受体结合区。而在经过上述药物长期治疗后，肿瘤细胞也会做出抵抗，发生HER2基因的继发突变，引发HER2蛋白胞内分子的变化，导致自发性磷酸化，激活下游通路。曲妥之类的药物由于作用于胞外对此爱莫能助，这是重要的耐药原因。而来那替尼则很好地避免了这一点，它结合的位置不在胞外，而在HER2胞内区的ATP结合蛋白区，在通路的下游进行截流，很好地抑制所有的异常激活带来的肿瘤发展。这是逆转耐药的另一重要原因。

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