最近，备受瞩目的K药（Keytruda）终于在中国上市了！这个肿瘤免疫治疗领域的明星药在中国从递交申请到获批上市用时不到6个月，创造了中国进口抗肿瘤药物最快审批记录。然而，此前，这个最快审批记录的保持者是堪称肿瘤靶向药领域的传奇——被誉为“肺癌神药”的奥希替尼，中文商品名泰瑞沙。毫不夸张地说，这两个药物的横空出世，各自引领着肿瘤免疫和肿瘤靶向药物的潮流，代表着精准医疗发展的趋势。今天就主要来介绍一下甲磺酸奥希替尼的合成路线有哪几种。
合成路线一：是由阿斯利康报道，以吲哚和2，4-二氯嘧啶作为起始原料，经过甲基化、亲核取代、与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺偶联、再经过一系列亲核取代、还原、酰化反应得到奥希替尼。该路线起始原料易得，操作简单。但是，后处理多为硅胶柱纯化，较为繁琐，使得最终产率较低，只有8.1%。合成路线二：是以2-氟-4-甲氧基苯胺作为起始原料，该方法反应步骤较为繁琐，在和三甲基乙二胺反应完成后，该反应后处理不能直接通过简单重结晶得到纯产物，并且最后一步的合环反应活性较低，总收率仅有5.06%，不便于大规模工业生产。
合成路线三：是以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为起始原料，经过氨基保护、亲核取代、还原、酰化、脱保护和耦合反应得到目标产物奥希替尼,总产率31.9%。该方法需要用到柱层析，操作繁琐，不利于工业化生产。合成路线四：从廉价的吲哚出发，在阿斯利康合成路线的基础上进行微调，总产率30.1%，操作简便，较适宜工业化生产的路线。
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