在神经母细胞瘤中，克唑替尼治疗通常难以治愈 ALK 激酶结构域的激活突变，这凸显了对更有效抑制剂的需求。下一代 ALK 抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)预计对神经母细胞瘤中常见的 ALK 突变体表现出更高的亲和力。我们在体外和体内检查了 ALK 驱动的神经母细胞瘤模型中劳拉替尼的活性。体外检测 ALK 突变效力增强的激酶测定和基于细胞的实验表明，劳拉替尼(lorlatinib)是一种有效的 ALK 抑制剂，对 ALK 神经母细胞瘤突变体具有更强的活性。与克唑替尼相比，劳拉替尼的单药给药在皮下和原位异种移植物以及由Th- ALK F1174L /MYCN驱动的高危神经母细胞瘤小鼠模型中均引起显着的肿瘤抑制。综上所述，我们的结果表明劳拉替尼(lorlatinib)是克唑替尼耐药 ALK 突变的有效抑制剂，并强调了神经母细胞瘤患者的一种重要的新治疗选择。
ALK 改变可以作为成人和儿童来源的不良结果癌症中真正的致癌驱动突变。ALK 抑制剂现已被广泛接受为对 ALK 阳性 NSCLC 有效的一线药物，尽管疗效持续时间因治疗耐药突变的出现而受到影响。
劳拉替尼(lorlatinib)这种环状小分子药物最近被描述为 ALK 和 ROS1 的选择性抑制剂，具有穿透中枢神经系统的能力，在临床前动物模型中半衰期为 2.7 小时。此外，用劳拉替尼治疗 EML4-ALK 驱动的脑转移瘤可导致肿瘤体积消退并延长小鼠存活时间，这种效应在停用抑制剂后可逆转。劳拉替尼目前正在进行治疗 ALK 阳性 NSCLC 的1 期和 2 期临床试验。尽管劳拉替尼已被证明比克唑替尼对NSCLC 患者的EML4-ALK L1196M网关和其他耐药突变具有更高的活性，但尚未在成神经细胞瘤。劳拉替尼对 EML4-ALK L1196M的亲和力增加表明这种 ALK 抑制剂可能对神经母细胞瘤中描述的 ALK 激活突变更有效。更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
