拜万戈/瑞戈非尼治疗期间的剂量减少和中断

　　在 III 期 CORRECT 试验中，拜万戈/瑞戈非尼显着提高了难治性转移性结直肠癌 (mCRC) 的生存率。CONSIGN 研究旨在进一步表征瑞戈非尼的安全性，并允许患者在上市前获得瑞戈非尼。

　　方法：

　　这项前瞻性、单臂研究在 25 个国家的 186 个地点招募了患者。难治性 mCRC 和东部肿瘤协作组体力状态 (ECOG PS) ≤1 的患者在每个 4 周周期的前 3 周每天接受 160 mg 瑞戈非尼。主要终点是安全性。每个研究者评估的无进展生存期 (PFS) 是唯一的疗效评估。

　　结果：

　　总共有 2,872 名患者被分配接受治疗，其中 2,864 名患者接受了治疗。中位年龄为 62 岁，ECOG PS 0/1 为 47%/53%，并且 74% 的患者之前接受过至少三种转移性疾病治疗方案。中位治疗持续时间为三个周期。治疗中出现的不良事件 (TEAE) 导致 46% 的患者减少剂量。瑞戈非尼相关的 TEAE 导致 9% 的患者停止治疗。5 级瑞戈非尼相关 TEAE 发生率 <1%。最常见的≥3 级瑞戈非尼相关 TEAE 是高血压 (15%)、手足皮肤反应 (14%)、疲劳 (13%)、腹泻 (5%) 和低磷血症 (5%)。治疗出现的 3-4 级实验室毒性包括丙氨酸氨基转移酶 (6%)、天冬氨酸氨基转移酶 (7%) 和胆红素 (13%)。根据 DILI 工作组标准，持续监测确定了 1 例与瑞戈非尼相关的严重药物性肝损伤的非致命病例。中位 PFS（95% 置信区间 [CI]）为 2.7 个月（2.6-2.7）。

　　结论：

　　在 CONSIGN 中，TEAE 的频率和严重程度与已知的拜万戈/瑞戈非尼安全性特征一致。PFS 与 III 期试验的报告相似。

　　这项针对难治性 mCRC 患者的大型前瞻性研究表明，拜万戈/瑞戈非尼的安全性与 III 期试验的结果一致。瑞戈非尼相关 TEAE 发生在 91% 的患者中，最常见的包括疲劳、HFSR、高血压和腹泻，其发生率与 CORRECT 试验中的一致。瑞戈非尼相关的 TEAE 导致 60% 的患者调整剂量，但只有 9% 的患者停止治疗，这表明瑞戈非尼相关的 TEAE 可以通过剂量调整进行管理，从而使患者能够继续接受治疗。在这项研究和 III 期试验中观察到的高剂量减少率促使人们探索新的给药策略，包括以 <160 mg 的剂量开始使用瑞戈非尼，并在耐受时增加剂量；这种方法反映了一些医生当前的临床实践。最近报道的一项小型随机 II 期试验（n= 123) 表明，更高比例的 mCRC 患者在第一个周期使用快速剂量递增策略开始瑞戈非尼治疗（从每天 80 mg 开始，持续 1 周，并在第 2 周和第 3 周将每日剂量增加 40 mg 至 160 mg 每日耐受）与以 160 mg 每日剂量开始的那些相比，继续第 3 周期；数据表明，使用剂量递增策略治疗的患者可能有更好的结果 。

　　CONSIGN 中的患者群体与 CORRECT中接受拜万戈/瑞格非尼治疗的患者相当。中位年龄相似（CONSIGN 61 岁；CORRECT 61 岁），大多数患者为白人（CONSIGN 83%；CORRECT 78%）。CONSIGN 与 CORRECT 中相似比例的患者的 ECOG PS 为 1（53% 对 48%），并且在这两项研究中，82% 的患者被诊断为转移性疾病≥18 个月。在正确的情况下，所有患者都曾接受过贝伐单抗治疗。尽管 CONSIGN 中并非所有患者都接受过贝伐单抗治疗，但未接受过贝伐单抗治疗的比例很小（n= 118；4%）。

　　CONSIGN 严密监测安全性。CONSIGN 和 CORRECT 都包括在前两个周期中每 2 周对 ALT、AST 和胆红素进行实验室评估。≥3 级 TEAE 的发生率相似（80%，CONSIGN；78%，CORRECT 瑞格非尼组），≥3 级 TEAE 的发生率被判断为与瑞格非尼相关（CONSIGN 57%；CORRECT 55%）。在这两项研究中，瑞戈非尼相关的 5 级 TEAE 很少见（CONSIGN <1%；CORRECT 1% ）；最常见的瑞戈非尼相关 ≥3 级 TEAE 包括高血压、疲劳、HFSR 和腹泻 。CONSIGN 中较高的药物相关≥3 级高血压发生率（15% 对 CORRECT 中的 7%）可能部分与 CONSIGN 中使用的更严格的 NCI-CTCAE 4.0 版高血压分级（CORRECT 使用 3.0 版）有关。

　　在 CONSIGN 中，拜万戈/瑞格非尼在 75 岁以上患者中的安全性与年轻亚组的安全性大致相当。我们观察到与年轻患者相比，≥75 岁患者的 3 级疲劳和 ≥3 级高血压发生率更高。这些差异可能会因年龄而混淆，因为年龄越大，疲劳和高血压的风险就会增加。不同年龄亚组的治疗持续时间或每日剂量没有显着差异。这表明不应仅仅因为年龄而认为患者不适合治疗。

　　CONSIGN 和 CORRECT 中 3 级或 4 级肝脏实验室参数的发生率相似（ALT：6% [CONSIGN] 和 5% [CORRECT]；AST：7% 和 6%；胆红素：13% 和 12%）。根据 DILI 工作组标准 确定的 CONSIGN 中 1 例瑞戈非尼相关的严重药物性肝损伤在瑞戈非尼停药后得到解决。在CORRECT中也发生了1例瑞戈非尼相关的严重药物性肝损伤；在这两种情况下，事件都发生在一名肝转移患者身上。在 CONSIGN 中，13 例与瑞戈非尼相关的 5 级 TEAE 包括 1 例结肠穿孔和无胃肠瘘。探索性分析表明，瑞戈非尼相关 TEAE 的发生率在前两个周期最高，与 CORRECT。TEAE 的早期发生支持在初始治疗周期中对 TEAE 进行频繁监测和主动管理。

　　这项针对 2800 多名患者的多中心研究结果表明，拜万戈/瑞戈非尼在 mCRC 患者中的安全性和有效性与随机、对照、双盲 III 期试验的结果一致。剂量减少和中断的发生率凸显了瑞戈非尼治疗期间最佳患者选择、剂量调整和不良事件管理的重要性。微信扫描下方二维码了解更多：