第一代的CAR将CD3ζ链与能够识别抗原的抗体片段融合在一起，不过最大的问题在于缺乏共刺激信号，只含有激活受体，如CD3ζ。CAR-T细胞疗法却无法有效扩增，疗效不佳。第二代的CARs结合了激活和共刺激信号，如CD28、4-1BB等。将T细胞激活片段(CD3z链)和共刺激受体片段结合在同一个CAR上，这种设计不但可以让T细胞能够识别特定抗原，而且可以分泌白介素-2 并且在重复接触抗原后分裂增殖。
第三代CARs结合了两个共刺激和激活信号。这个设计主要是为了弥补第二代CAR在T细胞增殖和持续性无法兼备的问题。基于CD-28的CAR虽能够诱导活跃的T细胞增殖，但是T细胞持续性有限。而基于4-1BB的CARs诱导效应T细胞的能力相对较低，但是T细胞持续性效果更好。第四代CARs在保留了第三代两个共刺激和激活信号的基础上，还进一步引入了分泌细胞因子的基因。第四代含有CAR的T细胞被称为“TRUCK”细胞，可以在激活的同时，分泌细胞因子。
新兴的第三、四代CAR-T发展时间不长，在技术上还需要有所改进，目前第二代CAR-T技术依旧是临床研发的主流，在治疗复发性B细胞癌变的临床试验中取得了显著的临床效果。
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