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Gilead(吉利德)乙肝新药TLR8公布最新数据

时间:2017-05-03 09:48 来源:康安途 作者:海外就医-康康

康安途目前已经开展了乙肝新药TAF业务,相较于TDF,剂量更小,副作用更少。

 


GS-9688 是一种正在临床开发中的小分子toll样受体8(TLR8)激动剂。Gilead 的研究人员已在体外环境中对 GS-9688 的 TLR8 选择性进行检测,并对来自健康供体(HD)和慢性乙型肝炎(CHB)患者的人外周血单核细胞(PBMC)中GS-9688的细胞因子谱进行了表征。同时还评估了食蟹猴对单次口服剂量 GS-9688 的药代动力学和药效学反应。


在稳定表达个体人先天免疫受体的 HEK293 细胞中与在 NF-κB 或 IRF3 启动子控制下的报告基因一起评价了用于 TLR8 的 GS-9688 的选择性。 从HD(n = 10)和年龄匹配的CHB患者(n = 10)获得的PBMC用GS-9688处理24小时,通过Luminex检测分析细胞因子。 通过流式细胞术评估HD PBMCs(n = 6)骨髓树突状细胞(mDC),单核细胞和浆细胞样树突状细胞(pDC)中的细胞内细胞因子。 口服猕猴(n = 3 /组)口服0.03-300 mg / kg GS-9688,血浆细胞因子在剂量后2-48小时通过Luminex检测进行分析。 通过LC-MS / MS方法测定GS-9688血浆浓度。


GS-9688 展现出大于100倍的选择性对于人类 TLR8,超过在HEK293细胞中的TLR7。GS-9688在体外未激活其他人类TLR或先天免疫受体。在人类外周血单核细胞中,GS-9688诱导细胞免疫介质IL-12和IL-18,抗病毒细胞因子TNF-α和IFN-γ(EC50 from 217 to 326 nM)的产生。相比之下,GS-9688对TLR7诱导的细胞因子IFN-α的水平影响最小。GS-9688在mDCs和单核细胞中强烈诱导细胞内TNF-α,而不是pDC中的IFN-α产生,与GS-9688 对 TLR8的选择性一致。来自HD和CHB患者的PBMCs中的效力和细胞因子分布是相当的。口服GS-9688 在食蟹猴中表现出高水平的肝脏首过效应和最小的全身暴露。在这些动物中,GS-9688可诱导出可检测水平的血清IL-12和各种其他细胞因子,但不诱导IFN-α或TNF-α。


GS-9688 是人类TLR8的有效和选择性激动剂,其在来自HD和CHB患者的人PBMCs中诱导IL-12以及其它细胞免疫介体和抗病毒细胞因子。GS-9688在食蟹猴中的口服生物利用度较低,但在系统上可诱导血清IL-12以及各种其它细胞因子。 总的来说,这些数据支持口服 GS-9688 在慢乙肝治疗的探索研究


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(责任编辑:康安途海外医疗)

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