索磷布韦80%通过肾脏排泄，治疗期间应注意监测肾功能。存在严重肾损害的患者使用(eGFR <30 ml/min/1.73 m2)应慎用索磷布韦。索磷布韦在轻度肝损害患者体内血药浓度无明显改变，但中度以上肝损害患者体内索磷布韦的血药浓度可增加。由于索磷布韦的不良反应发生率低，安全性好，适用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝细胞癌和准备肝移植的患者。但是，由于索磷布韦抗丙肝病毒的“泛基因”特性，随着临床上含索磷布韦方案的广泛应用，近年来也有一些含索磷布韦方案导致不良事件的个案报道。
导致肝功能恶化和肝衰竭的病例多发生在失代偿期肝病、肝移植或与艾滋病病毒共感染的患者中，但也有1例基因2型代偿期丙型肝炎患者使用索磷布韦联合利巴韦林治疗后发生自身免疫性报道。心脏损害多与胺磺酮并用的相互作用的关，主要表现为心动过缓；但也有未使用胺磺酮的患者发生。其他不良事件有：乳酸酸中毒、肾损害、肺动脉高压、结肠炎、癫痫发作、皮肤损害、眼损害等，但仅为个案报道，与索磷布韦的因果关系尚不能完全确定。
少数药物与索磷布韦有相互作用，如：抗癫痫药(如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平)、抗结核药(如利福布丁、利福平、利福喷丁)、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂(如替拉那韦、利托那韦)及贯叶金丝桃草等药物与索磷布韦合用，可降低索磷布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。胺碘酮的半衰期较长，停药几个月后仍可与索磷布韦发生相互作用。2016年欧洲丙肝指南指南建议：没有安装心脏起搏器的患者在胺碘酮停药3个月后才能开始索磷布韦的治疗。2016年欧洲丙肝指南指南还指出，由于索磷布韦的心脏毒性，其他抗心律失常药物是否有相互作用尚缺乏相关数据，服用抗心律失常药物的患者如需要索磷布韦治疗应特别慎重。
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